狂犬病特殊人群的处置

  1.1妊娠及哺乳期妇女的接种

  国内和国外的研究一致表明[6-11]，孕妇和哺乳期妇女接种狂犬病疫苗是安全的，其不良反应发生率与非孕妇无显著性差异，并且不会对胎儿造成影响。同时妊娠妇女均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答。因此妊娠及哺乳期妇女可以正常进行暴露后处置。

  1.2免疫功能低下者的接种

  一些对艾滋病病毒携带者或艾滋病患者的研究表明，CD4细胞计数非常低（<300个/μL）的患者，狂犬病疫苗接种后的中和抗体产生明显减弱或检测不到，即使加倍注射也不确定能产生保护性抗体[12-13]。当免疫功能低下者发生Ⅱ级或Ⅲ级暴露时，无论之前是否有狂犬病疫苗免疫史，均应按照Ⅲ级暴露处置[14]，包括彻底清洁和消毒伤口、局部浸润注射被动免疫制剂、5针法全程接种狂犬病疫苗。如果可行应在疫苗接种2~4周后检测狂犬病病毒中和抗体以评估是否需要额外剂量的疫苗[1]。

  2.1暴露及暴露级别

  2.1.1什么动物可以传播狂犬病？

  几乎所有的哺乳动物都对狂犬病病毒易感，但并非所有的哺乳动物对人都有相同的传播狂犬病的风险。目前认为，只有狂犬病病毒的储存宿主对人狂犬病的发生有意义[17]，主要有犬科、猫科及翼手目动物。另外，禽类、鱼类、昆虫、蜥蜴、龟和蛇等不感染、不传播狂犬病病毒。

  2.1.2老鼠、兔子咬伤会传播狂犬病吗？

  老鼠和兔子作为哺乳动物可以感染狂犬病，但其作为人狂犬病传染源的意义不大。《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》[3]中指出，对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和家栖啮齿类动物的大规模监测显示，此类动物并非狂犬病的储存宿主，也不参与该疾病的流行和传播；此外，兔形目（包括家兔和野兔）极少感染狂犬病，也未发现此类动物导致人间狂犬病的证据。

  因此对于几乎不与其他动物接触的宠物鼠或兔以及实验室动物，其感染狂犬病病毒的风险极低，若被其致伤可以不用进行狂犬病暴露后处置。

  2.1.3人与人接触能传播狂犬病吗？

  被非狂犬病病人咬伤不会感染狂犬病。狂犬病病人的体液和组织中能检出活病毒，因此理论上确实存在与病人接触而感染狂犬病的风险[18-21]，因此医务人员、病人的家属和其他密切接触人群在接触狂犬病病人分泌物或体液后仍建议进行狂犬病疫苗暴露后接种[1]。

  2.1.4怎样理解Ⅱ级暴露中的“无明显出血”？

  “无明显出血”即为无肉眼可见出血。如挤压后出血，属于有明显出血[3]。

  2.1.5“无明显出血”的伤口被舔，判定为几级暴露？

  “无明显出血”的伤口属于破损皮肤，破损皮肤被舔舐为Ⅲ级暴露。

  因此，“无明显出血”的伤口被舔应判定为Ⅲ级暴露。

  2.1.6手部被咬伤都按Ⅲ级暴露处置吗？

  《狂犬病预防控制技术指南（2016版）》[3]中“表3狂犬病暴露后免疫预防处置”的备注中提到：发生在手部的咬伤属于Ⅲ级暴露。此建议的原文出自WHO狂犬病专家磋商意见[1]，原文描述咬伤达到Ⅲ级暴露标准应该按Ⅲ级暴露处置，特别提示了头、面、颈部、手部和外生殖器等部位，因为这些部位神经丰富，并未要求所有手部咬伤都归为Ⅲ级暴露。因此在遇到手部咬伤时应严格伤口暴露级别的判断，依据暴露级别给予规范处置。

  2.1.7免疫功能受损者是否需要检测其免疫功能吗？

  免疫功能受损者，例如患有艾滋病、晚期肝病、重症感染或使用免疫抑制剂等，若发生狂犬病暴露，不需额外要求致伤者检测免疫功能，无论暴露级别为Ⅱ级还是Ⅲ级，均应按照Ⅲ级暴露处置原则尽快开展规范化处置。

  2.2疫苗及被动免疫制剂

  2.2.1被咬伤后多久接种狂犬病疫苗有效？

  发生狂犬病暴露后应尽早开始规范化的暴露后处置，包括伤口处置、疫苗接种和被动免疫制剂使用（如果必要）。但对于已暴露数月或多年，且致伤动物健康状况不详，而一直未进行暴露后处置者，也要按照暴露后免疫程序接种疫苗[1]。

  2.2.2“2-1-1”免疫程序和5针法程序如何替换？

  如起始使用“2-1-1”免疫程序接种，后续要替换为5针免疫程序，首次接种的两针视为首剂加倍，后续剂次可以按照延迟接种的原则完成。

  如起始按5针免疫程序接种，不可采用“2-1-1”免疫程序替换。

  2.2.3简易4针法的免疫程序是什么？我国现阶段是否执行？

  “简易4针法”程序是美国免疫实施顾问委员会（ACIP）于2009年在综合已发表文献的基础上，建议健康成年人在规范处置的情况下，可采取原5针免疫程序减少最后1针的方法，即在0、3、7、14天接种的“简易4针法”免疫程序[22]。

  WHO推荐的暴露后肌内注射程序包括“5针法”、“2-1-1”4针法以及“简易四针法”[1]。目前，我国批准上市的狂犬病疫苗暴露后免疫程序仅有“5针法”和“2-1-1”两种，暂无简易四针法。如国家后续批准新的狂犬病疫苗产品免疫程序，按最新要求执行。

  2.2.4暴露前或暴露后狂犬病疫苗接种的过程中，某一剂次若延迟数天或者数年，后续剂次都是顺延吗？

  在暴露前或暴露后狂犬病疫苗接种的过程中，期间如无再次暴露发生，某一剂次出现单纯的延迟时，无论是延迟了数天还是数年，其后续剂次接种时间按原免疫程序作相应顺延，无需重新启动疫苗免疫程序。

  2.2.5受种者对狂犬病疫苗有严重不良反应时，如何进行重新评估？

  受种者接种过1剂次或者几剂次狂犬病疫苗后，如出现严重不良反应，可对受种者的致伤情况再次评估狂犬病暴露风险，结合致伤动物种类、动物免疫史、伤口级别、狂犬病疫苗接种史等综合判定暴露风险。例如评估伤人动物是否健康生存超过10天等（十日观察法），以判断继续接种狂犬病疫苗的必要性。如果仍须继续接种疫苗，尽量更换产生技术路线和成分差异相对较大的疫苗（如不同细胞基质的疫苗），有可能降低严重不良反应发生的概率，但不能完全避免，因此需要再次签署知情同意书，告知相关风险，并做好相应的应急抢救准备[23]。

  2.2.6接种狂犬病疫苗后用忌口吗？

  国产狂犬病疫苗说明书中有接种后禁忌，“忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈运动等”。进口的狂犬病疫苗的说明书中没有提及饮食和运动禁忌。目前没有证据表明正常的生活饮食会影响狂犬病疫苗效果[24-27]。

  2.2.7被动免疫制剂是否可分2日注射？

  抗狂犬病血清说明书中用量用法描述如下：在1~2日内分次注射，注射完毕后开始注射狂犬病疫苗。狂犬病人免疫球蛋白说明书用量用法描述如下：1/2皮下浸润注射，1/2肌内注射；如果用量大于10mL可在1~2日内分次注射，随后即可进行狂犬病疫苗注射。

  被动免疫制剂的作用原理是在伤口局部中和病毒，以降低进入机体的病毒数量。分日注射和肌肉注射都会影响被动免疫制剂在伤口局部中和病毒的效果，因此被动免疫制剂应尽早一次性足量使用，伤口无论大小均应浸润注射，如量不足可用生理盐水稀释；对于黏膜暴露者，如解剖学结构允许，应尽可能将被动免疫制剂进行局部浸润注射，将少量被动免疫制剂滴注或涂抹在黏膜表面。接种首针狂犬病疫苗7天内仍可使用被动免疫制剂。

  2.2.8单克隆抗体可以用于18岁以下人群吗？

  单克隆抗体为新增的一种抗狂犬病被动免疫制剂，是在动物细胞中表达的重组人源抗体。我国目前上市的抗狂犬病病毒单克隆抗体为奥木替韦单抗注射液，上市时国家药品监督管理局批准其用于成人狂犬病暴露者的被动免疫，后经补充申请获批适用人群扩展至2岁及以上儿童。该类制剂后续如有新批准上市的产品或说明书更新，需按说明书适用范围执行，并遵从被动免疫制剂的使用原则。

  3.3再次暴露

  3.3.1再次暴露，什么情况视为完成过狂犬病疫苗的全程免疫？

  完成过狂犬病暴露前免疫或暴露后免疫都可视为完成狂犬病疫苗的全程免疫。包括①暴露前免疫按“0-7-21或28”接种3剂次；②暴露后免疫按“2-1-1”免疫程序接种4剂次，或按5针免疫程序接种5剂次。

  3.3.22005年前完成了全程免疫，如发生再次暴露如何接种狂犬病疫苗？

  ①在2005年及以前完成狂犬病疫苗全程接种的再次暴露，按照首次暴露处置，建议全程接种。②2005年前完成了暴露前或者暴露后全程接种之后，又于2005年后按暴露前加强或者再次暴露等完成相应完整接种程序的，可视为有狂犬病疫苗全程接种史，若发生再次暴露，3个月内一般不需要加强接种；3个月及以上，应于0、3天各加强接种1剂次狂犬病疫苗。

  3.3.3如何判定既往是否完成过狂犬病疫苗的全程接种？

  可通过以下方式判定：①北京市免疫规划信息系统中查询到的既往狂犬病疫苗接种记录；②患者持有的狂犬病疫苗接种记录，包括知情同意书、就诊单等；③患者无法提供上述证明材料，但自述有狂犬病疫苗全程接种史。

  本次接种前，建议由患者在知情同意书上签字“确认于2005年之后完成过全程接种”。

  3.3.4暴露前或暴露后接种过程中，如发生暴露，应如何处置？

  在暴露前接种的过程中发生暴露或暴露后接种的过程中发生再次暴露，可分别按照5针法延迟（针对暴露前）或原有程序（针对暴露后）完成后续狂犬病疫苗接种，不需加大剂量。需注意每次暴露均应彻底、规范处理伤口；若暴露发生在首剂疫苗接种7天内，且级别达到Ⅲ级及Ⅱ级暴露位于头面部或Ⅱ级暴露免疫功能低下者，还应使用被动免疫制剂。

  3.4其他问题

  3.4.1狂犬病暴露后有无方法检测是否感染了狂犬病病毒？

  狂犬病病毒为噬神经性病毒，侵入人体后进入神经系统，目前潜伏期无有效的临床检测手段。出现临床症状后，可以通过唾液、血清、脑脊液等体液，或含毛囊的皮肤等标本进行实验室诊断。

  3.4.2接种狂犬病疫苗后需要查抗体吗？

  2018年WHO的立场文件[14]和《狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版）》[5]都明确一般人群接种后无需检测抗体，如受种者身体健康，则不管年龄大小、是否使用被动免疫制剂，在暴露后预防处置开始后14天大多数患者均能达到保护水平。对于特殊人群可以检测抗体，目前唯一认可的血清学检测方法为中和抗体检测，包括小鼠脑内中和抗体试验、荧光灶抑制试验（RFFIT）两种，血清中和抗体水平≥0.5IU/mL认为有保护性。

  3.4.3接种狂犬病疫苗后还会不会得狂犬病？

  规范的暴露后处置可以有效地预防狂犬病的发生。一般认为首剂疫苗接种后7~14天，体内抗体能达到保护水平，但若此时病毒已经侵入中枢神经系统，仍有发病的可能[3]。现有的狂犬病监测资料显示，完成狂犬病暴露后全程免疫者没有再发病的报告[14]。

  3.4.4被接种过兽用狂犬病疫苗的家养宠物猫或狗致伤，为何还要接种狂犬病疫苗？

  动物狂犬病疫苗的免疫效果和持久性无明确数据，不可单纯根据伤人动物是否有狂犬病疫苗免疫史来判定暴露风险和处置方式。

  3.4.5“十日观察法”是什么？是不是可以适用于所有动物？

  在2018年WHO立场文件和磋商文件[1，14]中指出，被家养的犬、猫、雪貂致伤后，都应立即开始暴露后处置，接种狂犬病疫苗，同时可由专业人员对伤人犬、猫、雪貂进行观察，若从致伤起观察10天，伤人动物仍健康或经可靠的实验室检测证实伤人动物呈狂犬病阴性，则可终止暴露后处置。

  如伤人动物为可疑或疑似狂犬病动物，或经实验室检测为阳性，或确认1例人狂犬病病例，应立即进行回顾性风险评估以确定所有可能暴露于同一动物的人群，并应给予其暴露后预防处置。